Truffaut 1973-ban bemutatott Amerikai éjszaka című filmjét sokan tekintik a legjobb filmnek, amely valaha a filmforgatásról készült. Cortese alkoholista dívát játszott benne, aki fölött elszállt az idő. Alakítását annak idején a The New York Times is dicsérte.

A színésznő 1948-ban Carlo Ponti Nyomorultak című kétrészes filmjében is nagy sikert aratott: mindkét női főhőst, Fantine-t és Cosette-et is ő játszotta a Victor Hugo regényéből született moziváltozatban.

"Valentina Cortese távozásával az olasz szórakoztatóipar utolsó színházi és filmes díváját veszítette el" - méltatta Carlo Fontana, az olasz AGIS szórakoztatóipari szervezet elnöke.

Hollywood 1949-ben a The Glass Mountain című melodráma nyomán figyelt fel rá. Szerepet kapott Orson Welles Black Magic című filmjében, majd a Tolvajok országútja című film noir-ban, és Robert Wise The House on Telegraph Hill című krimijében.

Az ötvenes évek közepén visszatért Olaszországba, ahol Humphrey Bogart és Ava Gardner társaságában forgatta a Mezítlábas grófnő című filmet. Szerepelt Michelangelo Antonioni A barátnők című drámájában és Terry Gilliam 1988-ban forgatott, Münchausen báró kalandjai című filmjében is. Franco Zeffirellivel a Napfivér, Holdnővér és A Názáreti Jézus című filmekben is forgatott. 1980-ban Az idő szorításában című amerikai produkcióban Paul Newman és William Holden voltak a partnerei.

A milánói születésű Cortese 1940-ben debütált a filmvásznon, és pályafutása kezdetén főleg naivaszerepekben tűnt fel egy sor olasz filmben. Egyetlen házassága tíz évig tartott, férjétől, Richard Basehart színész-rendezőtől 1960-ban vált el. Basehart 1984-ban halt meg. Egy fiuk született, Jackie Basehart, aki 2015-ben Milánóban hunyt el.