A klub honlapja szerint a 41 éves argentin játékost 1999-ben az 57. helyen választotta ki az amatőr játékosbörzén az észak-amerikai kosárlabdaligában (NBA) szereplő texasi csapat, amelyben végül a 2002/03-as szezonban mutatkozott be, amikor egyből bajnoki címet nyert.

Az NBA-ben eltöltött 16 szezonja alatt az alapszakaszban összesen 1057, a rájátszásban további 218 mérkőzésen lépett pályára, négyszer lett bajnok, kétszer választották az All Star-gálára, 2008-ban a liga legjobb hatodik embere volt. Egész pályafutását a Spursnél töltötte, melyben 13,3 pontot, 3,8 gólpasszt és 3,5 lepattanót átlagolt mérkőzésenként.

Az argentin válogatottal 2004-ben aranyérmet nyert az athéni olimpián, míg 2002-ben világbajnoki ezüstérmet szerzett.

Ginóbili azon hét játékos egyike, aki teljes NBA-pályafutását ugyanannál a csapatnál töltötte. Rajta kívül csak Kobe Bryant (Los Angeles Lakers), Tim Duncan (San Antonio Spurs), John Havlicek (Boston Celtics), Reggie Miller (Indiana Pacers), Dirk Nowitzki (Dallas Mavericks) és John Stockton (Utah Jazz) mondhatja el magáról ugyanezt.